International Journal of
Molecular Sciences
Лактоферинът като естествена защитна бариера на дихателната и чревната лигавица срещу коронавирусна инфекция и възпаление
______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Лактоферинът като потенциална превенция и лечение на COVID-19
April 4, 2020
РЕЗЮМЕ ОТ ДВЕТЕ ПУБЛИКАЦИИ
- Въведение
Напоследък светът се справя с опустошителната пандемична коронавирусна инфекция. Въпреки налагането на драстични мерки за обществено и лично здраве, пандемията от коронавирус 2019 (COVID-19) се разпространи с бързи темпове в целия свят. Пациентите се подлагат на тестови лечения и се проследяват различни терапии, като:
- Лечение с реконвалесцентна плазма
- Лечение с моноклонални антитела
- Лечение с кортикостероиди
- Лечение с инхибиторът на сириновата протеаза TMPRSS2 – камостат мезилат
- Лечение с арбидол
- Лечение с хлорохин
- Лечение с имунни IgG антитела
Поради липсата на достатъчно убедителни доказателства, произтичащи от сериозни клинични изпитвания, няма все още одобрено лекарство или терапия. Лекарите подхождат индивидуално и в повечето случаи чрез комплексни терапии. Най-ефективната стратегия за предотвратяване и контрол на COVID-19 за момента се очертава ваксинацията.
Напоследък се очертава да има все по-голям интерес към възможната превантивна роля и допълнителното лечение с лактоферин, от човешки секрети, който е част от неспецифична защитна система, за която е известно, че играе важна роля срещу микробни и вирусни инфекции, и оказва противовъзпалително действие върху различни лигавични повърхности, като е в състояние да регулира метаболизма на желязото.
- Лактоферин
Лактоферинът (Lf/Лф), принадлежащ към семейството на трансферините Tf – транспортен протеин, е в състояние обратимо да хелатира два железни йона за молекула с висок афинитет и да се свързва с анионни повърхности. За разлика от Tf, който освобождава желязо при стойности на pH по-ниски от 5,5, Лф свързва феритното желязо до стойности на pH от около 3,0.
Лф е гликопротеин, който се извлича и секретира от жлезисти клетки, намиращ се в повечето телесни течности. За първи път е открит в краве мляко (Soerensen, М, 1939 г.), а впоследствие е изолиран и от човешкото мляко (Johanson и др., 1960г.). От откриването си, Лф се счита като основна неспецифична защитна молекула на гостоприемника срещу различни патогени, включително срещу множество вируси. Човешкият Лф (hLf), молекула на вродения имунитет, се секретира по същество от екзокринните жлези и от неутрофилите в местата на инфекция и на възпаление. Най-високата хомология на последователността е призната между човешки и говежди лактоферин (bLf) (около 70%). BLf и hLf притежават идентични биологични функции и следователно bLf се прилага ин витро и в проучвания ин виво, като обикновено е признат за безопасен (GRAS) от Администрацията по храните и лекарствата (FDA).
- Лактоферин като широкоспектърен антивирусен агент
Навлизането на вируси е много сложен процес, който включва молекули по клетъчната повърхност на вируса и последвалото им свързване към високоафинитетен клетъчно-повърхностен рецептор на клетката гостоприемник, за да се инициира навлизането му в клетките. Протеогликаните на хепарaн сулфат (HSPGs) са идентифицирани като първоначални адхезионни молекули за редица вируси, за да се увеличи концентрацията им на клетъчната повърхност и да се подобрят шансовете им за свързване към по-специфичен рецептор за навлизане. HSPG служи като място за свързване на SARS-CoV-2, където се събира и концентрира вирусът на клетъчната повърхност, което подготвя и улеснява последвалото му навлизане през специфичните ACE-2 рецептори.
Коронавирусът се отличава с наличието на структурен глюкопротеин с шипове (S1) и (S2) по повърхността си. S1 протеините по вирусната повърхност са отговорни за свързването с рецепторите на гостоприемника, а S2 протеините за съединяването му с мембраната на гостоприемника. S1 директно взаимодейства с ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE-2). ACE-2, е специфичен функционален рецептор, експресиран на повърхността на белодробни, сърдечни, бъбречни, чревни и ендотелни клетки на гостоприемника. По-специално, алвеоларните епителни, паренхимни клетки тип II експресират ACE-2.
Антивирусният ефект на Лф се проявява в ранната фаза на инфекцията, предотвратявайки навлизането на вирусни частици в клетките гостоприемници, или чрез блокиране на клетъчните рецептори и/или чрез директно свързване с вирусните частици. Нещо повече, Лф също е в състояние да упражнява антивирусна активност, когато се добавя във фазата след заразяване, както е при инфекцията Rotavirus от Superti и др., при ХИВ инфекция от Puddu и др. Ефикасността на Лф във фазата след инфекцията ни води до предположението, че този гликопротеин също е ефективен при намеса във вътреклетъчния етап на вирусната инфекция и последвалата я репликация.
Способността на Лф да упражнява антивирусна активност, чрез свързване с клетки гостоприемници, или вирусни частици, или и двете, подкрепя идеята, че този гликопротеин е „важна част в лигавичната стена/бариера, ефективна срещу вирусни атаки”. Важно е да се припомни, че Ланг и колектив са изследвали ролята на Лф при навлизането на псевдовируса на SARS в Myc клетките. Резултатите от тях разкриват, че Лф е успял да блокира свързването на протеиновия шип към клетките гостоприемници, което показва, че Лф упражнява защитната си функция на етапа на прикрепването на вируса. Лф обаче не е блокирал навлизането на вируса чрез директното взаимодействие на протеиновия шип с ACE-2, функционалният рецептор както на SARS-CoV, така и на SARS-CoV-2. Настоящата приета сентенция предполага, че Лф би могъл да блокира навлизането на вируси, като взаимодейства с хепаран сулфатни протеогликани (HSPG), които координират транспорта на извънклетъчни вирусни частици от местата за закрепване с нисък афинитет, до специфичния вход с висок афинитет на ACE-2 рецепторите.
Взети заедно, тези резултати предполагат, че Лф може да играе защитна роля при предпазване на гостоприемника от инфекцията със SARS-CoV-2 чрез свързване с HSPG, като по този начин блокира ранното взаимодействие между SARS-CoV-2 и клетките гостоприемници.
- Хомеостаза на желязото и роля на лактоферина като противовъзпалително и имуномодулиращо средство
Сред няколкото фактора, засягащи вирусните инфекции, както и свързаните с тях възпалителни процеси, желязото играе критична роля, като благоприятства вирусната прогресия от една страна и обостря възпалителните процеси от друга. Всъщност желязото е основен елемент за всички клетки, тъй като е основен фактор в репликацията на ДНК и производството на енергия, както при хората, така и при микроорганизмите. Когато желязото е в излишък, то генерира реактивни кислородни видове (РКВ/ROS). Образуването на РКВ, уврежда протеини, липидни мембрани и ДНК, причинявайки нараняване на тъканите и последвалата го органна недостатъчност. При здравословни условия, свободното налично желязо присъства в концентрация от порядъка на 10-18 М. При патологични състояния концентрацията му значително се увеличава, като по този начин се увеличава и податливостта на гостоприемника към инфекции и индукция на възпалителни процеси. Правилният баланс на желязото между тъканите/секретите и кръвта се дефинира като хомеостаза на желязото. В процеса взимат участие няколко протеина на желязото, като трансферин (Tf), феропортин (Fpn), феритин (Ftn), лактоферин (Lf), както и хепцидин – важен пептид, синтезиран от черния дроб.
По време на вирусни инфекции хомеостазата на желязото се нарушава. В действителност, инфекциите и свързаните с тях възпалителни процеси, индуцират IL-6. Те повишават синтеза на хепцидин, който от своя страна блокира Fpn-медиирания излив на желязо от клетките в кръвта и по този начин намалява серумната концентрация на желязо, като се увеличава и се претоварват с желязо ретикулоендотелните клетки. От своя страна вътреклетъчно претоварване с желязо, улеснява размножаването и разпространението на вируса. Значителната вирусна репликация изисква висока наличност на желязо. Прекомерното освобождаване на противовъзпалителни цитокини в процеса на възпалението, наричано още „цитокинова буря“, се превръща във важна система за наблюдение. Веднъж задействана „цитокинова буря“ се бори с инфекцията с цел елиминиране на патогените, но същата може да бъде и основна причина за нарушаване на вътрешните органи или системи. Това показва и доказва, че цитокиновата буря е свързана с вътреклетъчно претоварване с желязо, което обуславя тежестта и изхода от заболяването.
Смъртността от COVID-19 не се дължи просто на вирусна инфекция, а е резултат от синдром на “цитокинова буря” при определени пациенти, свързана с хипер-възпаление, водещо до остър респираторен дистрес и последваща смъртност. Профилът при тежките случаи на COVID-19 се характеризира с увеличаване на цитокините като интерлевкин IL-6, фактор ɑ на туморната некроза (TNFɑ) и феритин.
Лф притежава мощни противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства. Противовъзпалителната активност на Лф зависи от способността му да прониква в клетките на гостоприемника чрез рецептор-медиирана ендоцитоза и да се транслоцира в ядрото, като по този начин регулира провъзпалителната генна експресия. Трябва да се отбележи, че Лф доказано действа като „чистач” срещу претоварване с желязо и възпаление в белодробния епител. Нещо повече, способността на Лф да противодейства и възстановява дефицитите на желязото чрез модулиране на имунния отговор и регулиране надолу на противовъзпалителни цитокини, като IL-6, TNFɑ е доказана, както при ин витро, така и в ин виво пробите (моделите), а също така и в клинични изпитвания. Ключовата имуномодулираща роля на Лф произтича от неговия уникален потенциал да поддържа имунната и физиологичната хомеостаза, както и да ограничава увреждането на тъканите чрез модулация на цитокини, хемокини и рецептори на клетъчната повърхност.
Налични са повече от 140 изпитвания на trials.gov.
Като цяло могат да се извлекат следните 13 завършени изпитвания с полезна информация за предимствата на Лф.
- Заключение
Изключително приемлива е хипотезата за идентифициране на естествени молекули без странични ефекти, способни да повишат локалната защита на гостоприемника или да възпрепятстват вирусната инфекция, както и да възстановят нарушенията в хомеостазата на желязото и на възпалителните процеси. Лф е уникална мултифункционална група, която не само е широкоспектърен антивирусен агент, но има имуномодулаторни и противовъзпалителни свойства. Най-общо казано, убедени сме, че всички тези свойства оправдават изготвянето на клинично изпитване, за да се оцени и провери дали локалното лечение на носната лигавица с Лф, разтворен в интраназален спрей, и чрез перорално приемане на Лф, може да противодейства на коронавирусната инфекция и възпаление. Лф действа и като естествена бариера както на дихателната, така и на чревната лигавица, възстановява дефицита на желязото, свързан с вирусната колонизация или модулира имунния отговор. Pегулира в посока надолу про-възпалителните цитокини, освободени от вирусното възпаление, без риск от възможни нежелани събити
∙Можете да прочетете и повече и по темите:
“Запушен нос – често срещан проблем и особености при различните възрастови групи пациенти”
“Капки за нос за деца – предпочитан вариант за най-малките”